靶向有絲分裂是國(guó)際上腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。如廣泛應(yīng)用于多種腫瘤治療的紫杉醇，通過(guò)靶向微管蛋白來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。但紫杉醇對(duì)正常細(xì)胞存在著嚴(yán)重的毒副作用。

15日，廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院張曉坤教授課題組發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》上的一項(xiàng)創(chuàng)新成果，有望為靶向有絲分裂抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)提供新策略。張曉坤課題組在國(guó)際上首次闡明“核受體RXR”能作為有絲分裂抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)，并根據(jù)“核受體RXR”調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂增殖的新型作用機(jī)制，篩選獲得無(wú)明顯毒副作用的潛在抗腫瘤藥物分子“XS060”。

從受精卵開(kāi)始，人類(lèi)細(xì)胞通過(guò)有絲分裂不斷地進(jìn)行增殖，最后生長(zhǎng)發(fā)育成一個(gè)完整的人。有絲分裂對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育起到至關(guān)重要的作用，而其調(diào)控失調(diào)也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。核受體是一類(lèi)在細(xì)胞核中“工作”的蛋白，但在有絲分裂過(guò)程中，細(xì)胞核會(huì)短暫消失，這些“員工”到哪里去、行使何功能，迄今還是“懸而未決”的難題。張曉坤團(tuán)隊(duì)首次揭示了“核受體RXR”在細(xì)胞的有絲分裂期，會(huì)借助磷酸化修飾的“外衣”，從細(xì)胞核移位到中心體上，發(fā)揮了調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的功能。

更進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)肝癌等多種腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物肝癌組織和臨床肝癌組織大樣本的分析發(fā)現(xiàn)，磷酸化的“RXR蛋白”在腫瘤細(xì)胞中異常“活躍”，表明了其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，也是個(gè)重要的靶點(diǎn)“開(kāi)關(guān)”。

“發(fā)現(xiàn)并鑒別腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的特征，是當(dāng)前開(kāi)發(fā)高效低毒抗腫瘤藥物的一個(gè)重要突破口。”張曉坤指出，針對(duì)“核受體RXR”在腫瘤細(xì)胞中的“工作”特征，張曉坤團(tuán)隊(duì)以篩選化合物庫(kù)的方式，尋找到能夠克制磷酸化的“RXR蛋白”的小分子化合物——“XS060”。該分子能夠顯著地把肝癌等多種腫瘤細(xì)胞阻滯在有絲分裂期，最終促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

令人欣喜的是，“XS060”對(duì)培養(yǎng)的正常細(xì)胞和小鼠的正常組織沒(méi)有明顯毒副作用，有望成為出色的抗腫瘤藥物分子。(謝開(kāi)飛)