文｜醫(yī)曜

【資料圖】

龐大的適應(yīng)癥群 ( 針對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤均有效果），一度讓 PD-1 一躍成為最熱門的抗癌靶點(diǎn)。隨之而來的是眾多國(guó)內(nèi)藥企爭(zhēng)相涌入。

隨著國(guó)內(nèi)上市 PD-1 藥物的不斷增多，這一賽道的競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，為了順利加入醫(yī)保，各家紛紛大幅下調(diào)了價(jià)格，因此 PD-1 抑制劑也成為過去兩年最內(nèi)卷的賽道。

轉(zhuǎn)眼之間，2023 年的時(shí)間已經(jīng)接近過半，PD-1 抑制劑這個(gè)已經(jīng)極致內(nèi)卷的賽道還值得關(guān)注嗎？都說這個(gè)賽道內(nèi)卷，那么競(jìng)爭(zhēng)格局又究竟是怎樣的？

01 " 神藥 " 光環(huán)后的預(yù)期差

在全面解析中國(guó) PD-1 抑制劑賽道之前，我們必須先明確一件事情，那就是PD-1 抑制劑雖然被成為 " 廣譜抗癌藥 "，但實(shí)則有著嚴(yán)格使用門檻，并不是像很多投資者想象的那樣，簡(jiǎn)單輕松的就將 PD-1 抑制劑給患者使用。

不可否認(rèn)，PD-1 抑制劑確實(shí)曾創(chuàng)造很多奇跡，如很多到了晚期無藥可醫(yī)的患者，在 PD-1 抑制劑的幫助下病情好轉(zhuǎn)。然而，大多數(shù)投資者都只看到了 PD-1 抑制劑神奇的一面，從而將這款藥物過度 " 神話 "。這種 " 神藥 " 光環(huán)背后，蘊(yùn)含極大預(yù)期差。

首先，對(duì)于帶有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，靶向藥物的治療效果要明顯強(qiáng)于 PD-1 抑制劑，如 EGFR 抑制劑、ALK 抑制劑等。只有那些無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，或已經(jīng)對(duì)靶向藥物產(chǎn)生耐藥的患者，才更適合使用 PD-1 藥物。

其次，PD-1 單藥的效果并不好，患者應(yīng)答率很低，只有很少一部分患者能夠有較好的應(yīng)答。因此為了更好的提升 PD-1 藥物的療效，與其他療法聯(lián)用成為行業(yè)新的策略方向，如 PD-1 抑制劑 O 藥聯(lián)合 CTLA-4 抑制劑 Y 藥，就成功的將黑色素瘤的治療應(yīng)答提升兩倍。

圖：主要癌癥類型 PD-（L）1 無應(yīng)答比例，來源：西部證券

最后，PD-1 藥物也會(huì)產(chǎn)生耐藥性、副作用，甚至還會(huì)造成超進(jìn)展（患者非但沒有獲益，反而快速出現(xiàn)了病情惡化），這些情況也再次證明，對(duì)于 PD-1 抑制劑的期望不宜過高。更多情況下，醫(yī)生是會(huì)根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行判斷，并且隨著患者的檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥方案的。

當(dāng)然 PD-1 抑制劑的出現(xiàn)很有醫(yī)學(xué)意義，因?yàn)樗鼮榛颊咛峁┝艘环N更多的可能，讓醫(yī)生治療的選擇更多多樣化，但過于盲目的 " 依賴 "PD-1 藥物卻并不可取。

02 中國(guó) PD-1 戰(zhàn)局

截止 2023 年 5 月底，國(guó)內(nèi)共有 15 款 PD-（L）1 抑制劑獲批上市，刨除 4 家海外藥企的產(chǎn)品，共有 12 款國(guó)內(nèi)自研產(chǎn)品上市。以獲批時(shí)間劃分，這 11 款獲批的 PD-（L）1 抑制劑可以分為兩大梯隊(duì)：2020 年之前獲批的 4 款產(chǎn)品為第一梯隊(duì)，2020 年之后獲批的 7 款產(chǎn)品為第二梯隊(duì)。

縱觀第一梯隊(duì)的 4 款產(chǎn)品，呈現(xiàn)明顯的分化趨勢(shì)，百濟(jì)神州后來追上，另外三家公司的銷售開始出現(xiàn)頹勢(shì)。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（百澤安）是第一梯隊(duì)中最晚獲批的產(chǎn)品，但卻顯示出超強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，產(chǎn)品銷售額由 11.18 億元逐步攀升至 28.59 億元，展現(xiàn)出了超強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞麗珠單抗（艾瑞卡）則是目前國(guó)內(nèi)最暢銷的 PD-1 抑制劑，依靠恒瑞龐大的銷售網(wǎng)絡(luò)，在上市第二年就創(chuàng)下了約 48 億元的銷售佳績(jī)。然而，隨著 PD-1 行業(yè)內(nèi)卷加劇，在進(jìn)入醫(yī)保下調(diào)售價(jià)后，艾瑞卡的銷售明顯遇到了挑戰(zhàn)，甚至 2022 年都沒有披露相關(guān)數(shù)據(jù)。

信達(dá)生物的信迪利單抗（達(dá)伯舒）也同樣遭遇了行業(yè)內(nèi)卷，尤其在 2022 年出現(xiàn)了較大的銷售退坡。其原本是國(guó)內(nèi)銷售額第二高的 PD-1 產(chǎn)品，如今卻已經(jīng)被百澤安所超越。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗（拓益）雖然是國(guó)內(nèi)最先獲批的 PD-1 產(chǎn)品，但同時(shí)卻也是最早掉隊(duì)的，其 2021 年銷售額直接從 10.03 億元驟降至 4.12 億元。這其中的緣由我們并不想在這篇文章中討論，但顯然商業(yè)化第 4 年卻僅收獲 7.36 億元的營(yíng)收是難以讓投資者滿意的。

圖：國(guó)內(nèi) PD-1 抑制劑格局，來源：錦緞研究院

在第二梯隊(duì)中，康方生物的派安普利單抗（安尼可）和復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（漢斯?fàn)睿┍M管上市的時(shí)間較晚，卻均展現(xiàn)出卓越的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，分別在 2022 年斬獲 5.58 億元和 3.39 億元的銷售額，究竟這兩款 pD-1 抑制劑有哪些出彩的地方呢？

康方生物是差異化技術(shù)的勝利。安尼可是國(guó)內(nèi)首家采用 Fc 段改造 IgG1 亞型的新型 PD-1 單抗，具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免傳統(tǒng) PD-1 單抗 IgG4 相互聚集和抑制體液免疫的問題。同時(shí)，F(xiàn)c 段改造抑制了巨噬細(xì)胞分泌 IL-6，從而減少了免疫相關(guān)炎癥的發(fā)生，增強(qiáng)了藥物的安全性。

在商業(yè)化方面，康方生物沒有選擇獨(dú)立構(gòu)建渠道，而是將國(guó)內(nèi)商業(yè)化權(quán)益授予擁有強(qiáng)大銷售能力的正大天晴，同時(shí)保留海外權(quán)益，這種合作共贏的模式加快了安尼可的銷售步伐。

復(fù)宏漢霖的成功則是基于適應(yīng)癥的差異化布局。漢斯?fàn)瞰@批的第一個(gè)適應(yīng)癥，是少有玩家觸及的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性實(shí)體瘤，此前國(guó)產(chǎn) PD-1 藥物僅有百濟(jì)神州的百澤安獲批此適應(yīng)癥，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)并不算激烈。

過去半年，漢斯?fàn)钣纸舆B拿下鱗狀非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌兩項(xiàng)肺癌適應(yīng)癥。尤其在治療方案 " 荒漠 " 的小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，已經(jīng)有多款 PD-1 單抗產(chǎn)品失敗，而漢斯?fàn)顓s取得突破性進(jìn)展，成為全球首個(gè)獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的 PD-1 抑制劑，15.8 個(gè)月的中位總生存期也刷新了全球肺小細(xì)胞癌的免疫治療紀(jì)錄。

不過，今年 3 月恒瑞醫(yī)藥的 PD-L1 抑制劑阿得貝利單抗也獲批小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，這一藍(lán)海適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)也或?qū)⒅饾u加劇。

從這兩款產(chǎn)品的表現(xiàn)可以看出，PD-（L）1 抑制劑并沒有像很多投資者所想的那樣失去活力，盡管內(nèi)卷的情況確實(shí)存在，但這其中卻是依然存在諸多機(jī)會(huì)的，關(guān)鍵還是要看企業(yè)如何制定差異化的競(jìng)爭(zhēng)策略。

03 PD-1 不再是穩(wěn)賺不賠的生意

曾幾何時(shí)，PD-1 抑制劑被視為是一個(gè) " 不會(huì)賠本 " 的生意，只要研發(fā)的產(chǎn)品得以上市，那么就能依靠銷售鋪量獲得可觀的收入，內(nèi)卷只不過會(huì)讓公司少賺一些錢。

但在 2023 年，PD-1 這種 " 穩(wěn)賺不賠 " 的印象已經(jīng)被打破，市場(chǎng)中開始出現(xiàn)了因?yàn)?PD-1 抑制劑未達(dá)預(yù)期而大額虧損的公司。

今年 4 月份，A 股上市公司譽(yù)衡藥業(yè)披露業(yè)績(jī)，因參股公司譽(yù)衡生物的開發(fā)項(xiàng)目未達(dá)預(yù)期，因此計(jì)提 4.23 億元的減值準(zhǔn)備，從而導(dǎo)致公司凈利潤(rùn)減少了 1.78 億元。譽(yù)衡生物是譽(yù)衡藥業(yè)參股的創(chuàng)新藥公司，持有 42.12% 的股份，核心藥物 PD-1 抑制劑賽帕麗單抗于 2021 年 8 月在國(guó)內(nèi)獲批上市。

譽(yù)衡生物原本對(duì) PD-1 抑制劑充滿期待，并在上市 2021 年底預(yù)計(jì)第二年的銷量有望達(dá)到 14 萬支。但計(jì)劃沒有變化快，最終譽(yù)衡生物僅在 2022 年成功銷售 5.34 萬支 PD-1 抑制劑，為計(jì)劃銷量的 38%。

圖：譽(yù)衡生物 2022 年 PD-1 抑制劑銷量，來源：公司公告

同時(shí)，賽帕利單抗第二個(gè)適應(yīng)癥的推進(jìn)未達(dá)預(yù)期，再加上 PD-1 抑制劑賽道的極致內(nèi)卷情況，使得譽(yù)衡生物實(shí)際經(jīng)營(yíng)狀況與之前差異巨大，最終導(dǎo)致譽(yù)衡藥業(yè)2022 年利潤(rùn)總額減少了 2.7 億元。如果刨除譽(yù)衡生物的影響，譽(yù)衡藥業(yè)實(shí)際經(jīng)營(yíng)性業(yè)績(jī)其實(shí)是同比增長(zhǎng)的。

無獨(dú)有偶，嘉和生物的 PD-1 抑制劑杰洛利單抗注射液近期出現(xiàn)在《藥品通知件待領(lǐng)取信息發(fā)布》名單中，由于沒有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，嘉和生物的這款藥物上市失敗。在 2020 年上市的時(shí)候，杰洛利單抗是嘉和生物的核心產(chǎn)品，如今隨著這款藥物上市失敗，嘉和生物的市值也已經(jīng)跌破 10 億港元。

相信隨著 PD-1 賽道內(nèi)卷的加劇，在研產(chǎn)品的 " 死亡名單 " 或也將進(jìn)一步增加，當(dāng)年過量研發(fā)布局的負(fù)反饋正在顯現(xiàn)。盡管投資者不愿意看到這種情況，但這卻是生物制藥行業(yè)發(fā)展的自然規(guī)律。

試想一下，如果沒有當(dāng)時(shí)的超量研發(fā)投入，國(guó)內(nèi)自然也就不會(huì)出現(xiàn)如此多的 PD-1 抑制劑產(chǎn)品，患者也不會(huì)享受到因 " 內(nèi)卷 " 而出現(xiàn)的低價(jià)，因此研發(fā)失敗固然殘酷，但卻是在所難免的。

04 PD-1 市場(chǎng)未飽和

國(guó)內(nèi) PD-1 抑制劑賽道極致內(nèi)卷是不爭(zhēng)的事實(shí)，但投資者反而應(yīng)該保持清醒，因?yàn)?strong>這個(gè)賽道在國(guó)內(nèi)遠(yuǎn)未達(dá)到所謂飽和的情況。

以 K 藥為例，從 2014 年上市算起，已經(jīng)商業(yè)化了 9 年的時(shí)間，但即使如此，它依然在 2022 年創(chuàng)下 209.37 億美元的營(yíng)收新高。伴隨默沙東針對(duì) K 藥的布局不斷加深，其已經(jīng)獲批了 40 多個(gè)適應(yīng)癥，而反觀國(guó)內(nèi)的 PD-1 抑制劑龍頭，也才不過獲批了 10 個(gè)適應(yīng)癥。

由此不難看出，中國(guó) PD-1 抑制劑的市場(chǎng)依然有極大的市場(chǎng)空間，但藥企想要獲得這些市場(chǎng)，就必須在新適用癥上下功夫，努力推進(jìn)自身產(chǎn)品的藥物聯(lián)用。

一語以蔽之，內(nèi)卷化的激勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)只是國(guó)內(nèi) PD-1 抑制劑的一個(gè)切面，它的背后依然有龐大的市場(chǎng)，這個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)從 PD-1 抑制劑的研發(fā)速度切換到如何精細(xì)化搶占前沿適應(yīng)癥之上。不是 PD-1 賽道沒有機(jī)會(huì)了，而是藥企的努力還不夠，投資者對(duì)此應(yīng)該多一些耐心。